L’amyotrophie spinale est une maladie neuromusculaire rare, autosomique récessive et invalidante qui se caractérise par une dégénérescence des motoneurones et une perte de la force musculaire.2-4

En Europe, l’incidence annuelle varie fortement selon le pays et le type de la maladie. Pour 100 000 naissances vivantes, l’incidence annuelle mondiale va de 3,6 à 7,1 pour le type I, de 1,0 à 5,3 pour le type II et de 1,5 à 4,6 pour le type III.15

Chez les enfants atteints d’amyotrophie spinale, la dégénérescence des motoneurones dans la moelle épinière se traduit par une atrophie des muscles squelettiques et une faiblesse musculaire qui touche généralement les membres. Les muscles bulbaires et les muscles respiratoires sont affectés de manière plus variable.1,2

Les motoneurones inférieurs, situés dans la moelle épinière, sont des cellules importantes, impliquées dans le fonctionnement moteur au sein du système nerveux central (SNC)5

Les capacités cognitives ne sont pas touchées chez les enfants atteints d’amyotrophie spinale. Lors de leur diagnostic, on remarque souvent que les enfants atteints d’amyotrophie spinale ont une expression vive et alerte qui contraste avec leur faiblesse générale.2

Le défaut génétique à l’origine de l’amyotrophie spinale est bien caractérisé

Le rôle du gène de survie du motoneurone 1 (SMN1) est de produire la protéine SMN, qui est fortement exprimée dans la moelle épinière et est connue pour son rôle essentiel dans la survie des motoneurones1,3

Dans l’amyotrophie spinale, la délétion ou la mutation à l’état homozygote du gène SMN1 entraînent la production d’une forme tronquée (raccourcie) de la protéine SMN, ce qui provoque une dégénérescence des motoneurones dans la moelle épinière.6,8

Presque tous les patients atteints d’amyotrophie spinale possèdent un gène paralogue (version dupliquée du gène) pour SMN1 , appelé gène de survie du motoneurone 2 (SMN2) 2,9

  • La séquence génomique du gène SMN2 est quasiment identique à celle du gène SMN1. La différence porte seulement sur 5 nucléotides6
  • Pourtant, le remplacement d’un nucléotide C par un nucléotide T en position 6 de la séquence de SMN2 crée un suppresseur d’épissage exonique (SEE) qui conduit à exclure l’exon 7 au cours de la transcription2
  • Ceci conduira le gène SMN2 à la synthèse d’une protéine SMN tronquée, non fonctionnelle2

Environ 10 % des transcrits du gène SMN2 conduisent à la synthèse d’une protéine SMN de longueur complète. De ce fait, les patients ont une quantité insuffisante de protéine SMN pour permettre la survie des motoneurones de la moelle épinière dans le SNC.2

Le gène SMN2 modifie le phénotype de l’amyotrophie spinale

Le nombre de copies du gène SMN2 est variable chez les patients atteints d’amyotrophie spinale. Un nombre plus élevé de copies du gène SMN2 est généralement associé à une forme moins grave de la maladie2 :

  • Plus de 95 % des patients atteints d’amyotrophie spinale possèdent au moins 1 copie du gène SMN2
  • Environ 80 % des patients atteints d’amyotrophie spinale de type I possèdent généralement 1 ou 2 copies du gène SMN2
  • Environ 82 % des patients atteints d’amyotrophie spinale de type II possèdent généralement 3 copies du gène SMN2
  • Environ 96 % des patients atteints d’amyotrophie spinale de type III possèdent généralement 3 ou 4 copies du gène SMN2

Le nombre de copies du gène SMN2 est corrélé au niveau de gravité de la maladie mais ne permet pas de le prédire. C’est pourquoi les décisions médicales ne doivent pas être fondées sur le seul nombre de copies10,11

  • Dans tous les cas d’amyotrophie spinale, le nombre de copies du gène SMN2 est moins fiable pour estimer la gravité de la maladie que l’âge d’apparition de la maladie et les capacités fonctionnelles12,13
  • Outre le gène SMN2, certains éléments indiquent l’existence d’autres modificateurs génétiques de la gravité de la maladie, y compris la concentration de la protéine Plastine-311

RÉFÉRENCES

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